干细胞产业回归正轨

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点击次数:  更新时间:2016-06-06  【打印此页

尘封三载,破茧而出。

2012年干细胞治疗被叫停整顿后,2015年以来,国家科技部、卫计委、食药监总局等部门相继发布政策,从科研投入、审批、监管等方面扶持和推动干细胞行业健康发展。

例如,科技部发文决定启动国家重点研发计划“干细胞与转化医学”重点专项试点工作,加强干细胞基础与转化方面的投入与布局;卫计委与食药监总局共同制定《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》、《干细胞临床研究管理办法(试行)》,并开展干细胞临床研究机构备案工作,等等。

不少专家表示,多项扶持政策和监管新政,一方面意味着阻碍中国干细胞疗法研究向临床转化的政策壁垒终于被打破,干细胞转化医学产业有规可循,对加速干细胞临床转化应用、促进干细胞产业发展意义重大,另一方面更是发出了干细胞产业化的信号弹。

也有观点认为,新规的推出虽然改变了监管的空白,然而政策基调依然偏于严苛,比如临床研究机构资质和条件约束、仅限于临床研究、不得向受试者收费等规定,加之临床应用技术和质量控制标准、发展技术路线尚未确定,这都让目前干细胞的放开还是以研究为主,后续商业化及临床化方面仍有待进一步放开。

而且,目前我国针对干细胞研究、临床应用以及产品的监管文件,都是指南、原则、办法等,没有上升到立法层面,文件之间的衔接和连续性不强,缺少操作性强的细则,卫计委和食药监两大监管系统的具体分工也不明确,这都直接影响监管效果。

但不管怎么说,干细胞研究和临床应用总算开始回归正轨。

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破冰

干细胞是当前生物医学最热门的研究领域之一。去年以来,干细胞利好政策频出,国家层面的重视将引导和规范该领域的整体发展。

据了解,我国早期干细胞发展较快,但由于有效监管缺位,在干细胞研究和转化应用快速发展的同时,也出现了一些问题,如机构逐利倾向明显,收取高额费用;干细胞制备标准不统一,质量存在严重隐患;由于缺乏有效学术、伦理审查和知情同意,使受试者权益难以保障。

在此情况下,一些逃避政府监管、缺乏临床前研究数据的干细胞治疗屡禁不止。这直接导致2012年初,原卫生部发文叫停正在开展的未经批准干细胞临床研究和应用项目。

2013年,为进一步规范干细胞临床试验研究活动,卫计委出台《干细胞临床试验研究管理办法(试行)》、《干细胞临床试验研究基地管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则(试行)》三项征求意见稿,分别从干细胞临床研究、研究基地管理、制剂制备等方面,对干细胞的研究和应用进行系统规范。

几经起落周折,除《干细胞临床试验研究基地管理办法(试行)》之外,其他两项定稿均于2015年发布。

《干细胞临床研究管理办法(试行)》是我国第一个专门针对干细胞行业的法规,重点强调干细胞制剂的临床研究行为规范。《管理办法》规定,从事干细胞研究的临床机构必须是三甲医院,具有药物临床研究资格和开展相关研究的条件,具备处置干细胞研究可能遇到的风险的能力。《管理办法》还限定多项措施保护受试患者的权益,且要求开展干细胞临床研究的机构不得向受试者收费。

《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则(试行)》则分别从干细胞的采集、分离、制剂的制备、检验和质量研究以及制剂的安全性、有效性评价等方面提出要求,重点强调干细胞制剂的质量控制和临床前研究的行为规范,所有的干细胞制剂应当符合其要求。

“两项新规的出台,说明了国家对干细胞行业的重视,为医疗机构选择开展干细胞临床研究项目提供了依据。通过规范干细胞研究的门槛,解决干细胞临床研究长期面临监管政策滞后、行业准入标准缺失的窘境,有望结束干细胞治疗乱象、让干细胞产业回归正轨。”上海市东方医院院长刘中民告诉《财经国家周刊》记者,不论是对医院、科研院所还是企业来说,都是重大机遇。

此前,我国在干细胞研究方面有不少原创性成果,限于政策限制,这些成果无法进一步推广应用。新政出台,一方面干细胞药物审批有望提速,目前已有不少有实力的研究机构和企业做好了从硬件到软件的准备工作,待政策放开即可启动产业化;另一方面干细胞临床研究与应用将更加活跃。

中国科学院院士吴祖泽表示,《管理办法》对自体干细胞和异体干细胞的能力标准与安全标准相同,体现了细胞治疗发展要兼顾自体干细胞和异体干细胞的思路。

他介绍,用于治疗的干细胞根据排异性的不同,可分为两类,一类是自体干细胞,来源于受体自身,另一类是异体干细胞,来源于他人。自体干细胞数量少,一般仅供个人使用,异体干细胞数量丰富,可供人群使用,最终可转化为临床大规模应用。国际上已有异体干细胞药品。

此外,有专家认为,《管理办法》的一大亮点在于,企业通过与医院合作研究,可以有效获得临床效果评价、制剂质量标准等技术参数,大大缩短临床周期和临床成本。

同时,由于干细胞研究中动物模型较难获得,细胞制剂很难得到动物等效物,新规事实上为干细胞药物研发企业提供了一个有效的替代途径。据悉,美国对干细胞的监管同药物一样,需要先进行动物实验、临床前试验才能进入临床。

为推动两项新规落实,国家卫计委和食药监总局201512月专门发布《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》,明确申报条件、申报材料以及申报程序等内容。

随着干细胞研究和行业的规范,相关企业将进入快速发展期。不少市场机构预测,干细胞产业正处于大规模产业化的黎明阶段,近两年全球干细胞潜在市场约800亿美元,到2020年前后可达4000亿美元。

“可以预见,510年内,干细胞治疗将成为对传统医疗的一个颠覆,原来很多要用化学药物、放疗或手术治疗的病例可能以后都用干细胞治疗。”刘中民说。

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局限

毋庸置疑,新规的出台,填补了国内干细胞产业监管的空白。但也有不少专家认为,如果我国干细胞行业不解决临床技术行业标准、发展路径和国家标准缺失的问题,依然可能会出现新的混乱。

首先,关于行业标准的问题未能在新规中得以体现。虽然《指导原则》提出了部分干细胞制备和检验等流程的规范,但并未给出制备工艺和质量控制的具体指标,针对不同种类的干细胞也没有进行明确的技术标准指标区分。

“谁掌握制定标准,谁就有话语权。”业内人士表示,最关键的两大标准是干细胞制剂质量控制标准和疗效评价标准。干细胞行业若不确定这两项,行业很难得到发展。而目前这两项标准的制定在技术上国内不存在问题,有企业已经制定了高水平的企业标准。

圣释生物CEO里程介绍,按照正常逻辑,只要国家主管部门牵头,组织相关企业和机构,将企业的技术标准申报成为国际标准,国内再行采用即可。

据了解,中国标准化研究院已经与圣释签署协议,委托圣释编写脐带多能干细胞质量控制标准,以此申请ISO国际标准。

目前,圣释已经申报了“人脐带间充质干细胞作为生物资源的”术语和定义以及质量要求、检验方法、储存和运输、数据处理4项标准。但里程坦言,在欧美发达国家制定的游戏规则里,中国的标准想要走出去,一直很艰难,“我们每天都在打仗”。

其次,干细胞发展技术路径众多,但新规并未明确适合我国发展的技术路线图。

吉林大学中日联谊医院主任医师郭镭介绍,目前全球干细胞研究的技术路径按照来源,包括脐带血干细胞、胚胎干细胞以及间充质干细胞。研究结果表明,间充质干细胞在细胞活性、可提取量以及未来分化能力上,具备明显优势。

在间充质干细胞领域,又存在骨髓干细胞、脂肪干细胞以及脐带干细胞三种不同的研究路径。由于脐带干细胞不需要配型、可提取量大、活性最高、分化能力最强,而且是医疗废弃物,不存在伦理道德问题,目前来看是极具前景的技术路线。“我国应该明确将脐带间充质干细胞作为临床研究的主攻方向。”郭镭表示。而根据2015年颁布的两项新规,允许所有类型干细胞申请临床研究和应用。

郭镭说,目前美国尚未掌握脐带干细胞存储和制备技术标准,临床应用上也还缺乏相应的数据支撑,一旦美国完成相应技术研究和储备,我国此前在临床研究和应用上积累的优势将不复存在,整个干细胞技术的临床应用、产业化水平,与国外的差距也将被进一步拉大。

“国外已经有十余种上市的干细胞产品,并且干细胞领域已经走上快速发展的产业化道路。”军事医学科学院全军干细胞与再生医学重点实验室主任裴雪涛告诉《财经国家周刊》记者,两项监管新规仍将干细胞局限在以临床单位(机构)为实施主体的临床研究阶段,没有对干细胞应用的准入及监管作出明确和具体的解释和说明。这使得我国在未来一段时间内仍无法通过正常渠道和途径研发出相关干细胞产品。

而且,我国目前也没有国家级的干细胞治疗技术和制品“认证检测”中心或实验室等第三方机构对干细胞技术和产品进行评估。

中泰证券研报分析认为,干细胞监管新政只是第一步,后续看点至少包括三方面:干细胞商业化及临床化治疗的放开、质控与疗效评价标准的明确以及异体干细胞治疗的放开。

在推动临床应用和产业化方面,国家正在传达积极信号。201511月,科技部发布《国家重点研发计划试点专项2016年度第一批项目申报指南》,将“干细胞及转化研究”列入6个试点专项之中,并出台《干细胞及转化研究”试点专项2016年度第一批项目申报指南》。

根据指南,干细胞及转化研究试点专项以我国多发的神经、血液、心血管、生殖等系统和肝、肾、胰等器官的重大疾病治疗为需求牵引,争取在优势重点领域取得科学理论和核心技术的原创性突破,推动干细胞研究成果向临床应用的转化,整体提升我国干细胞及转化医学领域技术水平。

专家表示,专项的整体布局从基础研究、应用转化到产业标准都有涉及,目的是形成干细胞基础研究——相关产品应用开发——产品和技术的转化一体化部署的创新链,在加强基础研究的同时,使基础研究能更多地面向临床应用和产业化。

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困惑

从全球情况看,推动研究成果向应用转化是干细胞学科发展的必然趋势。

新政打开了干细胞临床研究的大门,但长期以来困扰我国干细胞研究依法、合理、有序转化及应用的问题并未解决,留给医院、研究机构和市场等的困惑都不少。

《管理办法》在干细胞临床研究的诸多方面进行了限制,包括机构资质(仅限三甲医院)、开展条件(仅限临床研究)、研究项目(仅限预防和治疗,不含基因水平操作)、收费主体(不得向受试者收费)。

而且,还明确了责任处罚,取得干细胞临床试验研究基地资格的医疗机构,若严重违反相关规定,如违规开展干细胞临床试验研究、向受试者收取费用等,将取消其干细胞临床试验研究基地资格,同时依据相关法律法规,追究医疗机构主要负责人和直接责任人员责任。从这些文件的相关规定中可以看出,国家规范干细胞研究的决心。

“规范必要,但临床试验的目标和期限到底是什么,《管理办法》应该明确。”国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝认为,时间拖延过久,很可能延误技术发展。比如,间充质干细胞按药品申报,需要进行临床试验,那么临床试验做到何时结束,医院完成的结果如何评估、谁来评估,医院完成临床试验后能否用于其他医院,这些问题需要弄清楚。

“干细胞的临床研究和应用效果与三个因素有关。首先是优质、科学、安全的干细胞来源;其次是科学先进的处理技术、高标准软硬件、规范化全程质控与溯源性;第三是科学、合理、安全、长远的个体化应用方案。”裴雪涛说。

在放开干细胞产品的临床应用方面,国外一些措施值得借鉴。

裴雪涛介绍,在美国,食品和药物管理局设有专门的评估中心和管理办公室,依据细胞和组织产品风险的等级和类别进行分类管理,以确保细胞产品的安全性和有效性。其中低风险的细胞产品不需要向美国食品药品管理局(FDA)申请上市前的评估。

欧盟颁布三个细胞指令,对包括“干细胞治疗”在内的人体组织细胞研究和应用行为实施科学监管,对人体组织和细胞应用程序的每一个步骤,都提出了安全和质量技术要求,不仅可防范在人体应用中传播疾病,并可确保在所有的成员国中具有同等的质量和安全标准。

日本在干细胞领域,特别是诱导多能干细胞领域,发展尤为迅速,是首个运用诱导多能干细胞应用于人类眼病临床治疗的国家。在日本,对干细胞治疗实行双轨制管理,即按照药品和医疗技术进行管理。具体来说,就是既接纳把干细胞当成一个药品类进行申报(严格按照药品申报,包括其临床前研究),也可以把它当成一个类似于美国的先进治疗技术启动临床试验。当然,二者的临床前研究都同样需要规范完备。

在韩国,明确将干细胞药物作为生物制品来管理,韩国食品药品监督管理局负责制定、修订干细胞的相关法规和指南,行使干细胞药物的审批权。

“政府部门应当多听取干细胞科研人员、医疗从业者、干细胞研发企业的意见。干细胞治疗是新生事物,应该在不断探索中前进,一边开展一边完善。”韩忠朝说。

对于《管理办法》明文规定禁止医院向受试者收费,有观点指出,虽然堵住了医院直接收费的门,但是否可以直接以其他形式收费呢?如何落实还是要看监管部门的执行力度。刘中民则认为,没有了收费的机会,且临床研究的结果不得直接转化为临床应用,意味着干细胞企业不能从中获益,只能将其作为技术性申报资料用于药品评价。

“这样看来,相信介入干细胞临床的只有那些真正希望通过技术研究,提高疗效,获得新药审批的单位。”刘中民说。

此外,《管理办法》规定,医疗机构是干细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体。这一点明显有别于传统药品的管理模式。干细胞作为药品管理是国内外干细胞产业化发展的大趋势,而药品质量管理的责任主体从来都不是医疗机构。

“此规定有默许或鼓励医院兴办干细胞企业的嫌疑,和当前不允许存在‘院内制剂’的趋势相违背。”业内人士撰文表示,依规干细胞制剂的制备要符合《药品生产质量管理规范》的基本原则和相关要求,这就应当明确可由第三方专业机构完成干细胞制剂制备。

郭镭建议,为保障干细胞的质控,国家应明确产学研用分开,尤其是生产的机构和使用的机构一定要分开。医院应该和规范化的干细胞企业合作,企业负责生产,医院使用。

《指导原则》同样存在诸多困惑有待进一步出台实施细则加以明确。例如,《指导原则》明确指出必须对干细胞制剂进行质量复核检验,但是没有提出每类干细胞统一的质量复核检验项目。每类干细胞的质量复核检验项目是由干细胞企业自行制定还是国家统一制定,也未有说明。

《管理办法》明确了卫计委和食药监总局共同管理的职能,规定干细胞临床研究的监管主体是国家和省级卫计行政部门及食药监管部门,可对已备案的干细胞临床研究机构和项目进行抽查、专项检查或有因检查,必要时对机构的干细胞制剂进行抽样检定。

食药监参与共管,标志干细胞制剂的药品属性得到进一步认可,但后续需要厘清相关配套的药物审批细则。也有评论认为,双头共管或将降低管理效率。

“需要强调的是,职能部门在管理上不应该机械地将干细胞治疗进行分类,无论是技术、产品,还是药品、生物制品等。”裴雪涛认为,干细胞治疗品种的审批不应等同于一般药物,其更多地强调个体化应用,所以采集过程、硬件配备、机构资质等专业性要求较高,在品种的审评审批上应该借助社会专家资源,改变过去单独依靠内部审评的原则。

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