中国干细胞产业化再出发

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点击次数:  更新时间:2017-11-02  【打印此页

如果说二十世纪是药物治疗的时代,那么二十一世纪就是细胞治疗的时代。传统药物在面对一些复杂的疾病时往往显得束手无策,而干细胞在糖尿病、帕金森氏综合征、老年痴呆症、肝纤维化、白血病、抗衰老等多种领域均被证明有显著疗效,干细胞研究成果将造福于目前只能靠药物维持的绝症患者,有望引领全新的再生医学革命。近年干细胞已成为世界各国竞相研究的热点,各国纷纷将干细胞研究及应用列为国家重点发展的产业。

刚于洛杉矶结束的美国再生医学产业联盟2015年年会就印证了上述观点,国际细胞治疗领域已然呈现出一片“繁花硕果”的景象。

首先是以细胞治疗为主营业务的企业数量的增多,由 2014 年的 580 家增加到 672 家,有 20 多个细胞治疗产品进入临床成为常规治疗手段用于疾病的治疗。在研细胞治疗产品也由 2014 年的 378 项增加至 631 项,主要集中于肿瘤的攻克与心脏病的治疗,这些临床研究项目多数处于 II 期和 III 期阶段,表明在可预见的未来将会有更多的细胞治疗产品上市。

2015 年,国际资本市场在细胞治疗领域的表现热烈而充满信心,2015 年国际再生医学产业共计融资 108 亿美金,比 2014 年增加了106%。较为活跃的领域为基因和基因修饰的细胞治疗,较上一年增长 84%。由于政策的配套,转化路径的明确,国际资本市场对细胞治疗的发展呈现积极乐观,2014年- 2015 年间,纳斯达克生物指数表现优于纳斯达克指数,纳斯达克生物指数中基因治疗企业的平均业绩表现优异。资本市场的信心表明再生医学在可以预见的未来会快速发展形成一个新兴产业,一个足以重塑临床未来健康管理和疾病干预的新业态。

相比而言,我国在干细胞再生医学领域的相关动作,只能说表现平平。2015 年开年之际,解放军307 医院陈虎小组的“成体干细胞救治放射性新技术的建立和应用”获得了国家科技进步一等奖后,我国 4 个向食药总局提交了干细胞新药申报的单位相继收到了食药总局审批中心的退审通知,其中就包括国家科技进步一等奖的项目。

由于政策法规的不明确,我国尚未形成完善配套的资本市场以支持生命科学领域的研究成果进一步转化。在政策法规层面,为了适应临床医疗新技术快速发展的现状,7月份国家卫生计生委印发了《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》,取消了第三类医疗技术临床应用准入审批,引导第三类医疗技术临床机构监管从事前准入转为事后监管,强化了医疗机构的主体责任。在干细胞全面禁止近五年后,2015 年 8 月份国家卫生计生委会同国家食药总局联合下发了关于干细胞临床研究的试行管理规范,文件再一次明确干细胞临床研究以及干细胞制剂质量的责任主体为医疗机构,也规定了要开展干细胞临床研究的单位必须有符合 GMP 标准的细胞制备条件,这一文件对通过推动干细胞研究成果的临床转化不知是喜还是忧。一方面国家提出“调整供给向中高端迈进”,一方面具体出台的政策却是将干细胞临床技术成果转化中的全部职能都归口到医疗机构这单一主体。同时文件对于完成临床研究项目的干细胞产品的未来走向也没有明确的指向,未来是以产品的形态还是以医疗技术进入临床应用?不得而知。

据我国刚发布的《2016-2022 年中国干细胞医疗行业市场现状与行业前景调研分析报告》:2010年全球干细胞市场规模大约为 215 亿美元,2014 年已经超过 500 亿美元,预计到 2018 年全球干细胞医疗的潜在市场规模将达到 1195 亿美元(2014 年细胞治疗国际研讨会预测 2020 年全球干细胞市场规模将会达到 4000 亿美元)。从市场分布来看,目前北美和西欧仍是最大的干细胞市场,分别占据了44% 和 38% 的市场份额,亚太地区排名第三,约占17% 的市场份额。那在排名第三的亚太地区所占的市场份额中,中国将占据多少呢?

北科生物

中国干细胞产业化艰难脱困

2015 年初,解放军 307 医院陈虎小组的“成体干细胞救治放射性新技术的建立和应用”获得了国家科技进步一等奖。正在同行为其多年的研究成果获此殊荣深感同喜之际,随后却不约而同地收到了国家食药总局的给国内 4 家机构申报干细胞 I 类新药的退审函。在前期准备了近 5 年时间,提交申请材料 18 个月后,等来的不是下一步的临床批件,而是“退审”。

就这样,按国际标准通往干细胞治疗临床转化的路径刚起步就“铩羽而归”,而关于干细胞新药在我国的申报该遵循何种路径,尚未形成共识并给予明确的预期。

受到 2009 年初美国 FDA 放行了世界第一个来源于胚胎干细胞的细胞产品的激励与鼓舞,北科生物着手开始干细胞 I 类新药的申报工作。
北科生物瞄准目前干细胞中最具潜力的人脐带间充质干细胞,在我国尚未有完善配套的管理法规的前提下,先行先试,参照美国 FDA、欧盟药监局 EMA 批复相关细胞产品的管理法规与申报流程,组织并投入大量人力物力,对其生产制备工艺进行了反复、全面、深入的研究和改进,并在此基础上陆续完成了工艺研究与验证、分析方法建立与验证、质量研究、稳定性研究等。委托经美国 FDA 认证的 GLP 研究机构对我司生产的 hUCMSCs 进行了全面、系统的安全性评价(包括急性毒性试验、长期毒性试验、毒代试验、致瘤性、促瘤性试验、组织分布实验、溶血性和局部刺激性研究)。

环顾全球,2009 年后日本、韩国、美国、加拿大等国家相继出台相关法案、计划、政策,从国家战略层面加快推进建设临床网络支持开展干细胞治疗与研究,在细胞治疗应用与产业化领域“先跑”一步 :韩国 KFDA 为增加本国药企出口竞争力,最短可以在申请之日起 4 个月内批准药品上市,并配合企业需求灵活多变地帮助企业出具各种出口所需资质 ;韩国 KFDA 就抢先批准了世界上第一个自体干细胞产品 Hearticellgram-AMI,并接连批准了另外 2 个干细胞产品,成为世界上仅次于美国的批准干细胞产品数量最多的国家。日本于 2013 年 8 月世界上第一个批准诱导多能干细胞进入临床,并出台再生医学管理法案,确定细胞治疗产品的快速审评通路。美国 FDA为加快有疗效优势的药品尽快上市,不拘一格地创新了多种快速审批措施 :“快速通道”、“突破性治疗”、“优先审评”和“加快批准”,并根据新药的特点,为申请的新药指定 1 种或多种快速审批措施来加快药品审评和批准。

但我们在历时 5 年的前期准备、1.5 年的审评等待之后,在全世界不同国家批准上市了数十个细胞治疗产品上市的国际大环境下,我们等来的却是“不批准本注册申请”。这样在等待中,我们申报的“创新药”成了“仿制药”,我们的先发优势在前路不明的等待中,错失了创新引领的“战略机遇期”,更有无数的患者在等待中失去了机会。

北科生物

“综合细胞库+区域细胞制备中心国家网络”,筑巢引凤,实现转型升级

美国时间 2016 年 1 月 12 日晚,奥巴马发布了其任内的最后一次国情咨文,提出了一个重磅的“登月计划”,是一个为寻求癌症治愈方法的研究计划(A Moonshot to Cure Cancer)。与此同时,在洛杉矶,包括北科生物的战略合作伙伴美国 Altor Bioscience 在内的多家生物企业巨头如安进公司和 Celgene,美国主要的肿瘤研究机构,美国最大的医保支付商和美国银行参与发起“肿瘤登月 2020”(The Cancer Moonshot 2020)的启动,以推动不同作用通路的个体化肿瘤免疫治疗,形成具有针对性的不同组合进入临床成为肿瘤的常规治疗方案。这一计划的正式启动,标志着个体化治疗肿瘤时代正式的到来。北科生物布局建设的“综合细胞库+区域细胞制备中心国家网络”在个体化医疗时代的基础性与带动性作用逐步呈现,成功吸引了美国 Altor Bioscience——“被 NCI 列为最具治愈癌症潜力的免疫治疗之首”——落户深圳并入股该公司。

一个新时代的来临,除了技术的突破、伦理障碍的扫除和政策法规的指引,我们还需要有与之配套的基础设施作为不可或缺的支撑平台 ;对于个体化细胞治疗来说,需要的就是“综合细胞库+区域细胞制备中心国家网络”公共技术服务平台这一基础设施的建设和完善。

北科生物历经 10 年的个体化细胞治疗领域基础设施工程的构建,经过了5 年多中心、随机双盲、安慰剂对照的大样本循证医学研究验证,个体化细胞治疗技术生产管理体系和规范获得国际认可。在国内外不断涌现具有革命性疗效的个体化细胞治疗研究成果以及临床治疗需求日益迫切的大形势下,在深圳成功的试点示范后,先后进入贵州贵阳、江西南昌、新疆乌鲁木齐、广西玉林、江苏泰州、河北邯郸并获批复,建成了初具形态的“综合细胞库暨区域细胞制备中心国家网络”,构筑了覆盖华东、西北、西南、华北与华南区的精准性、个体化细胞治疗临床转化网络。统筹区域临床治疗需求,从细胞治疗供给侧规划、设置符合国际标准的“一库一中心多医院”的“细胞治疗高速公路网”,结合“互联网+”,形成了大健康领域“大众创业、万众创新”的基础支撑,实现细胞治疗的“规模化、高水平、集约化、质量均一、低成本”生产。为“高、精、尖”的个体化细胞治疗技术成为医生手边可用的临床工具提供了物理可及性与生产质量的保障。

在中国确立创新驱动发展、结构优化,将“大众创业、万众创新”作为经济转型新引擎的今天,北科生物构建的“综合细胞库+区域细胞制备中心国家网络”无疑是“筑巢引凤”之举,向全世界拥有创新成果、关键技术的个人、创业公司及团队提供了一个“创新、创业”的基础设施和创客平台 ;有利于集聚国际先进技术、人才、成果等创新要素,推动我国成为全球个体化细胞治疗产业发展策源地,也为区域经济转型提供了新动力和新引擎。

北科生物

干细胞产业化的政策瓶颈

2015 年 8 月 21 日,在前卫生部开展干细胞临床研究自查自纠 4 年后,国家卫生计生委发布了《干细胞临床研究管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制及临床研究指导原则(试行)》(以下分别简称《管理办法》和《指导原则》)。虽然时隔 4 年,但随着干细胞再生医学领域的技术进步,临床实践中身患重症患者的迫切需求,以及当前国家大力推动创新驱动实现动力转换的坚定决心,干细胞疗法进入临床已经从“何时开始”转向了“如何开展”的问题。

但从管理文件的字里行间,除了明确规定现阶段的干细胞疗法在临床中不能收费之外,对指导干细胞治疗技术研究成果转化,最终与临床实践形成有效对接,提升目前临床治疗整体治疗效率等的体现较为缺乏。文件中并未明确指出,取得了显著临床安全性和有效性,以及相比现有疗法有重大成本/效益优势的干细胞疗法或产品的出口在何方。这样无形中会给临床研究的组织、设计、开展所需的人财物的投入增加了巨大的不确定性。

管理文件虽然明确了干细胞临床研究规范和开展临床研究的干细胞制剂的质量要求,但却将干细胞治疗价值链上全部职能设置和规划均归口到医疗机构,目前我国有 3000 多家三甲医院,是否是要建 3000 多个 GMP 级的细胞制备实验室呢?可能一个城市就有多家三甲医院都会投资建设从事干细胞制备的实验室,那从细胞制备的供给侧来看,如何做到质量优化、成本优化?如何推动我们与国际“并跑”的细胞治疗从“分散、重复、参差”向“集中、高端、同一”的生产方式转变,优化细胞质量和提升制备效率,并最终体现在临床患者的获益中?3000 多家细胞制备实验室要符合 GMP 标准,如何认证?如何实施 GMP 要求的飞行检查?

鉴于技术的重大突破、临床的迫切需求以及干细胞技术成功临床转化对民生改善的公益性,建议可从如下几个方面进一步厘清价值链条的不同职能,落实管理办法 :

统筹区域临床需求,从供给侧进行整体规划、差异配置。在进行整体规划后可以发现,一个区域或一个城市其实不需要每家医院都设置“大型装备”的细胞制备室及“种子细胞库”,可能一个城市只需要一个“大型装备”符合 GMP 标准的细胞制备中心和一个“种子细胞库”就可以满足整个城市的临床治疗需求。

形成高端细胞制备服务业,整体规划,将过去的分散投资转为集中建设,这样建起的区域细胞制备中心和“种子细胞库”才可能在硬件、软件流程、质控管理以及人力资源配置等方面真正达到国际标准的临床级应用要求。从监管上保障了全流程、全方位的飞行检查和整改监察。

区域的整体规划会带来规模效应,相应提升细胞制剂质量和临床效益,能在很大程度上避免重复建设所致的低端细胞制备产能过剩,细胞治疗临床患者受益不明显,这一恶性循环的往复。而且规模效应还会带来经验曲线的形成与运营成本的下降,高新技术的“普惠民生化”也能随着产业化发展而早日实现,让更多病患与家庭受益。

技术发明到产业发展,整体规划之外,还要切实发挥生物企业在细胞制剂制备服务业中的主体作用,在价值链上与医疗机构形成专业分工和协同互补。医疗机构均是按完成临床疾病的诊断治疗这样一个目标来建设的,而细胞制备中心是保障和提升临床疾病诊疗质量与效率的工业强基。
从产业发展方式来看,细胞制备作为一个细胞治疗价值链的前端,细胞组织“原材料”的采集和临床级细胞制备所需要的硬件要求(洁净、通风、操作流程方向性等等复杂要求)、软件流程(关键质控点)及从业人员专业资质,都与临床医疗机构的要求完全不同。故而,这样的链条上需要有新的具有核心技术、创新能力与相关资质的专业机构参与进来,完善优化细胞治疗产业链的形成。

从监管及责任厘清的角度来看,专业的事情交由专业的机构来做亦是非常必要的。而专业分工的核心即在于行业准入和定期审查,也有利于我们的监管机构有目标的、定点的、专项的监督管理。个体化细胞治疗是一个关乎人民群众生命健康的产业,更是一个需要设置技术门槛与壁垒的高监管行业。职能部门不仅是要简政放权,更要放管结合,优化服务,管理创新,统筹需求,优化供给,推动科技成果与临床实践的有效对接,通过生物科技创新破解医疗卫生发展难题,增强生命健康产业发展动力,促进“高、精、尖”的创新成果转化为临床手段,让老百姓享受到科技进步对接医疗卫生改革的实惠。

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